首页 科技快讯 与时间赛跑:mRNA疫苗的技术竞赛

与时间赛跑:mRNA疫苗的技术竞赛

来源:晰数塔互联网快讯 时间:2022年05月14日 17:01

奥密克戎在上海的迅速蔓延一个多月,新冠病毒变异后传播力猛增的局面,使得全国医疗资源最丰富的地方也显得捉襟见肘。隐匿又迅猛的传播一方面让抗疫一线的压力猛增,另一方面也凸显了提升疫苗接种率的紧迫性。

同一时期的上海,120多家生物医药企业在以不到半数的人力资源超负荷运转,既有生产“达菲”的上海罗氏,也有加紧研发小分子新冠口服药的君实生物,还有恒瑞这样的市场巨无霸。

在不那么广为人知的上海医药产业版图里,还有一家以研发mRNA疫苗见长的biotech公司“斯微生物”。它的特殊性在于既非国企,也不是大型上市药企。而疫情期间,频繁出现在舆论潮头的疫苗研发,又给全国人民上了一堂生动的mRNA技术科普入门课。

马斯克一度将mRNA称为“医学的未来”——“mRNA就像一个电脑程序,你可以对其进行编程以执行所需的任何操作,你甚至都可以变成蝴蝶。医学的未来是mRNA,基本上你可以使用mRNA治愈一切[1]。”

对于斯微生物而言,近10年在mRNA疫苗上的高强度投入,不仅是商业层面的竞争,更是一次疫情期间与千万生命的赛跑。

01、中国需要自己的mRNA疫苗

2022年以来,新冠病毒奥密克戎变种的侵袭,也让mRNA疫苗这个话题再次成为了舆论的焦点。

最新的真实世界研究表明,在预防感染层面上,三针mRNA疫苗比三针灭活疫苗更有效。钟南山院士公布的一项巴西异源性疫苗接种结果也显示,接种两针科兴疫苗6个月后疫苗防感染的保护率降到了34.7%,防重症率72.5%。

而此时,如果加强一针mRNA疫苗,14到30天后疫苗抗感染的有效性激增到92.7%,防重症率达到97.3%[2]。

同一时期,伴随疫情的反复,舆论也在逐渐意识到这样一个事实:大量的轻症感染成为了疫情的关键;在防治重症的基础上,新冠疫苗的防感染效果越来越重要。而最新的真实数据表明,mRNA可以有效的答复降低轻症的感染,或许可能成为控制疫情的“杀手锏”。一时间,国产mRNA疫苗成了我国抗疫工具包内紧缺的“战略物资”。

4月上旬,国家药监局在24小时之内,一连批准了两款国产mRNA疫苗临床试验。而之前已进入临床阶段的艾博生物、斯微生物和艾美疫苗都在和时间赛跑。在不断反复的疫情面前,每一家药企都想成为率先交卷的尖子生。

正如斯微生物董事长李航文博士所说,做疫苗的人大都是有些情怀的。斯微生物从2016年开始研发mRNA疫苗相关技术,是国内最早布局这一领域的企业。新冠疫情爆发之后,斯微生物也迅速跟进,成为国内第二家进入临床阶段的mRNA疫苗企业。

对于mRNA这个大众层面鲜为人知的行业来说,新冠疫情是一台巨大的加速器。整个行业出现了跳跃式的发展,资本疯狂涌入这一赛道。但随之而来的,就是泡沫破裂的声音。

与Moderna、BioNTech并称mRNA三巨头的德国Curevac,2021年6月因为在研的新冠疫苗临床数据不佳,单日暴跌39%,如今市值只剩巅峰期的15%。

2019年以前,mRNA疫苗在国内属于无人问津的冷门赛道。而到了2022年4月,已有7家国内企业的mRNA疫苗进入临床阶段。这还不包括复星医药和BioNTech合作的“复必泰”(BNT162b2)。

看上去,距离国产mRNA疫苗的获批上市,已经只差一层窗户纸。横亘在国内企业面前的,是mRNA行业的三道必答难题:递送、给药、专利[3]。

02、三个难题与一个答案

对于这三个难题,斯微生物给出了同一个答案——LPP。

目前进入临床阶段的mRNA疫苗,大都使用了LNP递送技术,斯微生物则选择使用拥有自主知识产权的LPP递送技术。而递送系统,正是mRNA疫苗的know how。

mRNA疫苗虽然听起来尖端深奥,但其底层的基本原理非常简单,甚至没有超过高中生物学的大纲——mRNA也称为信使RNA,在遗传过程中充当DNA与蛋白质之间的桥梁。

而mRNA新冠疫苗的设计思路,就是在病毒表面找一个mRNA,带着生产S蛋白的信息,指导细胞内的核糖体直接加工出S蛋白。而这些S蛋白就会成为抗原,引起人体的免疫反应。

不过就像原子弹的图纸大家都有,但没几个国家造得出来一样。一项技术从理论到产品,从产品到商业化,都是一座座难以跨越的大山,放在医药行业,还多了“临床”这一座大山。

放在mRNA疫苗上而言,mRNA是一个带负电荷的单链结构,极度脆弱。而细胞膜表面也是带负电的,mRNA根本不可能单刀直入,获得细胞的芳心。

因此,将mRNA送到细胞内的递送系统,就成为了mRNA疫苗的核心科技。

目前,mRNA的递送系统有LNP,LPP,LPX,LNC等等,但大多停留在“理论”的阶段。但目前进入临床阶段的,只有LNP和LPP两种。

LNP(Lipid Nanoparticle)递送技术,就是把mRNA包裹在由可电离的阳离子脂质、PEG化脂质、胆固醇和磷脂四种成分组成的纳米脂质体颗粒里面。目前所有采用LNP技术的mRNA疫苗,四种脂质的配比不能说毫无关系,只能说是一模一样。

图片来源:海通国际

而LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台则是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果,并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。

图片来源:斯微生物官网

打一个通俗的比方,LNP技术就是将四种组分按比例和mRNA片段混合在一起,用现在最先进的微流控技术混合(mix),然后做成mRNA疫苗,有点类似于蛋炒饭。饭要粒粒分开,还都要沾着蛋。通过PH值和有机溶剂的精准调节。绝大部分mRNA都和四种脂质体形成设计中的LNP-mRNA。这种结构有点类似于人体内外泌体(exosome),虽然也能被免疫细胞吞噬,但免疫细胞并不热衷于这种口味。

图片来源:海通国际

而LPP结构则是先将带正电的阳离子聚合物和带负电荷的mRNA混合成一个牢固的核,再将这个核和不同的脂质体混合成一个长得像病毒的核壳结构。mRNA受到双重保护,更不容易水解,有点类似于滚元宵,先做好馅儿,再裹上糯米粉。隔壁的小孩儿(树突状细胞和巨噬细胞)都馋疯了。同时,LPP-mRNA自带佐剂,使这些抗原递呈细胞保持活性状态。

在给药这一难题上,LPP独有的核壳结构也有很好的表现。目前已经上市的mRNA新冠疫苗都采取肌肉注射的方式给药,而未来的mRNA药物将应用在肿瘤治疗等更多的领域,需要更为精致的靶向制导。在这一点上,LPP的核壳结构可以通过调整不同的脂质体配比和电荷,将mRNA精确的递送到不同的人体器官。

除了在技术原理上的创新,LPP对于中国而言还有一个得天独厚的优势:避免很多专利上的潜在风险。

虽然LNP递送技术多为国内外巨头应用,但是LNP专利却来源于一家名不见经传的加拿大生物公司Arbutus。

Arbutus的前身Inex在20年前发现了LNP4种脂质体成分的黄金配比,并且申请了周密的专利保护。而目前各国药监部门批准的脂质体颗粒并不多,这也导致在LNP的框架内,很难绕开Arbutus的专利。作为mRNA领域市值最高的公司,Moderna就在LNP专利上吃了大亏。

2021年12月1日,Moderna与Arbutus的专利纠纷败诉,当日股价下跌11.87%,市值蒸发160亿美元。相当于40个Arbutus的体量。

由于LNP的专利情况非常复杂,即使得到了专利授权,也并不能高枕无忧。2021年5月,在谈到mRNA疫苗时,钟南山院士曾经说过,“在突破科技创新方面的瓶颈,我从不指望国外,要靠自己[5]。”

对此,斯微生物的CTO,LPP技术的发明人沈海法教授有一个很有趣的比喻。LNP结构就好像燃油车。Arbutus研发出了福特的T型车,然后将所有四个轮子使用燃油发动机驱动的车型都申请了专利。

后来者很难在这个的框架内做出革命性的成果。而LPP则是完全不一样的结构,就像电动车一样,虽然目前渗透率还很低,但有着更多的可能性。更重要的是,它可以很容易避开专利上“卡脖子”的风险。

03、mRNA行业的未来

毫无疑问,生物医药的前沿阵地,已经从蛋白药物进入到核酸药物。而mRNA疫苗则是近年来核酸药物中异军突起的一匹黑马。它拥有5点核心优势。

(1)mRNA可以表达任意种类的蛋白,品种多;(2)mRNA可以同时表达多个蛋白,相比于传统蛋白药物成本更低;(3)mRNA疫苗生产周期极短,3个月内完成GMP生产及质量控制,可以应对大规模突发性疾病;(4)mRNA疫苗是一种平台型技术,复用性强;(5)同一生产线可用来生产不同疫苗产品,安全性高,质控有保证。

总结一下,就是一个品种多,研发快,效果好,成本省、复用性强的疫苗生产平台。但近年来大量的资本涌入,也会带来一个问题。mRNA行业的未来会和PD-1一样内卷吗?

对于这个问题,李航文博士认为,mRNA和PD-1有一点本质性的不同。

PD-1是一个产品,而mRNA则是一个完全模块化的平台型技术。虽然PD-1是一个百亿级别的市场,但和mRNA未来的无限可能相比,仍然相形见绌。

而在国内的mRNA疫苗企业当中,拥有完整平台型技术的企业并不多。如果这些领先企业的mRNA新冠疫苗能够获批上市,就能在短期内积累足够的技术和资金优势,和后续的竞争对手拉开身位。

正是基于这样的战略规划,斯微生物已经在上海建成了现代化生产工厂,可以实现4亿剂/年的生产规模。即使在上海疫情最严峻的时刻,在斯微的实验室和车间之中也依然是科研人员忙碌的身影。

他们所追逐的,并不是国外mRNA巨头的背影,而是中国mRNA产业的未来。

参考资料:

[1] 马斯克这个“疯子”,称mRNA是医学的未来,MedTrend医趋势

[2] 3针,死亡率降98.7%!,虎嗅

[3] mRNA疫苗的三道必答难题:递送、给药、专利,DeepTech深科技

[4] mRNA疫苗技术&难点全梳理&国内外代表企业,国金证券研究所

[5] 钟南山:突破技术瓶颈要靠自己,我从不指望国外,环球时报

[6] mRNA药物上游产业链 —扬帆起航,星辰大海 ,海通国际

相关推荐

“新冠疫苗研发赛跑”日益激烈,《柳叶刀》再推「康希诺生物与陈薇团队」积极临床数据
mRNA疫苗:冷兵器时代的第一支火炮
从新冠疫苗到癌症疫苗,mRNA疫苗影响远不止当前
新冠疫苗大竞赛:我们离全球重启还有多远?
新冠疫苗研发竞赛,日本为什么掉队?
mRNA 技术会改变世界吗?
打了mRNA疫苗,就能和新冠彻底拜拜了?
mRNA新冠疫苗火热背后,一个百亿赛道正在崛起
专注mRNA疫苗,「斯微生物」获得君实生物千万元投资
辉瑞、赛诺菲、GSK、AZ......全球TOP 药企正在向mRNA技术“大举进军

网址: 与时间赛跑:mRNA疫苗的技术竞赛 http://www.xishuta.com/newsview63244.html

推荐科技快讯