三抗火起来了

作者 | 沙晓威

一场围绕三抗的资本盛宴已然开席。

7月，艾伯维宣布以7亿美元首付款收购IGI Therapeutics开发的一款三抗，靶点覆盖CD3、CD38和BCMA，用于多发性骨髓瘤（MM）治疗。

这是继2025年1月与先声药业达成GPRC5D/BCMA/CD3三抗SIM0500的10.55亿美元合作之后，艾伯维在血液瘤领域的又一次出手。

短短半年，豪掷17亿美元，艾伯维对三抗的前景认可不言而喻。

艾伯维也并非孤例，各大药企都在加速布局三抗。自2024年初以来，三抗相关交易持续升温。

默沙东先后收购Harpoon Therapeutics、EyeBio两家企业，强化三抗产品线；吉利德以5600万美元预付款及最高15亿美元里程碑付款，与Merus达成合作，联手开发新型肿瘤相关抗原（TAA）的三抗；还有GSK，以8.5亿美元引进恩沐生物的CD19/CD20/CD3三抗CMG1A46，剑指自免疾病市场……

可以看到，下场的MNC越来越多。尽管这些管线仍处于早期阶段，但仍向外界传递着一个明确的信号，那就是，三抗已经彻底火起来了。随着临床的推进，未来或许还将有更多交易的达成。

新的技术军备竞赛，开始了。

/ 01 /全球竞速三抗赛道

双抗走红后，三抗成为了下一代免疫疗法研发的焦点之一。 

过去3年，全球三抗药物的研发管线，呈现指数型增长。截至目前，在研三抗产品已突破100个，且多个项目已开启动临床试验。其中，来自中国的管线数量最多，占比接近半数。

随着研发的持续推进，多家MNC通过并购、BD交易等方式入局，三抗已经不再是概念炒作，而是一场新的全球竞速赛。

从交易规模上看，2024年初至今，全球三抗领域的各类交易总额（不含里程碑付款）已突破100亿美元。

各大药企争相布局背后，看中的是三抗在肿瘤和自免领域的巨大潜力。

肿瘤由于细胞高度异质性、微环境引起的免疫抑制增强及耐药性的问题，导致单一靶点难以长期有效控制肿瘤增殖。也正因此，联合用药、双抗成为了新的治疗趋势。

双抗时代的到来，为诸多药企带来新的增长。当前最火热的无疑是TCE双抗，全球已上市的19款双抗药物中，11个是TCE类产品，强生对自家两款TCE双抗的销售额峰值，更是看到了50亿美元。

只不过，随着CD19/CD3、BCMA/CD3等热门组合被迅速挖掘，靶点重合、管线扎堆的问题逐渐显现。

在针对复发/耐药性实体瘤治疗中，双抗也存在疗效瓶颈，T细胞耗竭、抗原丢失和耐药问题日益突出，亟待更强力机制补充。

相比之下，三抗通过整合双TAA与CD3免疫激活元件，有潜力实现更精准的引导，同时降低脱靶风险。

在多发性骨髓瘤、淋巴瘤等抗原异质性高的疾病中，三抗有望解决双抗的耐药问题。目前临床阶段最常见的靶点组合为CD3/BCMA/GPRC5D，现有管线药物包括强生的JNJ-79635322、艾伯维收购先声的SIM0500、信达的IBI3003以及天广实的MBS314。

从强生公布的JNJ-79635322治疗RRMM的1期结果来看，36名接受推荐2期剂量药物治疗的患者中，ORR达86.1%，非头对头优于强生的双抗CD3/GPRC5D双抗塔奎妥74.1%的ORR。

在肿瘤深入探索的同时，TCE在自免市场的潜力，正在被越来越多的药企看见。

B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，TCE的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为自免疾病患者带来获益。一些初步的探索，也证明了潜力。

此前安进的TCE Blinatumomab（CD3/CD19）、强生的TCE Teclistamab（CD3/BCMA）均在自免早期临床中显示出积极疗效。然而，持续时间短，难以深度或持久清除B细胞。此外，体内抗药物抗体（ADA）的出现，也影响药物的疗效。

相比之下，三抗的分子设计具备更强靶向性和调控能力。

比如诺华的PIT565（CD3/CD19/CD2三抗）从肿瘤跨界至自免，正在开展系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎等自免疾病的研究。与CD3双抗相比，PIT565共刺激CD2会克服T细胞衰竭，增加患者反应的深度和持续时间。这种三抗设计使其在疗效和安全性上具有较大的潜力。

再比如GSK引进CMG1A46，看中的也是其分子设计特点：对CD19和CD20阳性B细胞具有高亲和力，对CD3具有低亲和力，可以降低TCE通常相关的毒性。而这能够帮助其拓展SLE等B细胞驱动的自免疾病研究。

三抗能否满足药企的期待还有待时间的证明，但其热度持续上升成了一个必然事件。

/ 02 /被按下了快进键

三抗概念早在2004年就已出现，Huang等人提出了CEA/CD3/CD28三抗在靶向NK细胞和肿瘤细胞中的尝试。

2022年，赛诺菲在《Nature》上连发多篇文章分享CD38/CD3/CD28三抗的研发进展，由此这一领域尝试正式进入大众视野。

尽管从概念到产业真正关注，三抗用了18年的时间；随着近两年大药企的争相布局，三抗领域异常热闹。但本质上，这仍被按下了“快进键”的结果。

一方面，从成药结果上看，目前全球尚无任何三抗产品获批上市，进度最快的管线，如强生JNJ79635322、默沙东的EYE103（眼科）也仅处于2期临床阶段，距离商业化落地还有较长距离。

另一方面，三抗的研发过程也并非一帆风顺，靶点叠加≠效果提高，复杂性远超预期。

此前，赛诺菲的HER2/CD3/CD28三抗SAR443216已因毒性较大而有效性不足被终止开发。这次失败也暴露出两个问题，靶点的选择不当以及三抗的设计缺陷。尽管ADC在HER2这个靶点大杀四方，但TCE与ADC的逻辑不同。

前者的本质上是化疗，对靶点的要求是越高越好，对靶点的特异性要求就没那么高，而TCE对靶点的要求核心是特异性好，对表达水平要求较低。

由于HER2同时在多种肿瘤细胞甚至是正常细胞中表达，因此，要对肿瘤的高表达和正常细胞低表达进行一定的区分。反映在药物设计中，HER2的亲和力不宜过高。

而三抗涉及到三种靶点，分子的亲和力更需要平衡。但很显然，赛诺菲没有考虑这一点。

这也提示现有的三抗甚至多抗研发者，并不是靶点叠加的越多越好，也绝不是简单的排列组合。

更需要关注的是，在TCE三抗中，高度刺激免疫系统可能会引发安全性问题。

艾伯维收购的BCMA/CD38/CD3三抗ISB2001的1期临床结果上看疗效还算不错：50ug/kg剂量以上达到了79% ORR，其中30%的患者达到完全缓解CR。然而，43%的患者出现了≥3级的中性粒细胞减少症，74%的患者发生感染。

这样的问题出现在强生的三抗JNJ-79635322临床：41%患者的出现3级以上中性粒细胞减少症和75%的感染。

这涉及一个关键问题：CD3 介导的T细胞活化是否需要两种肿瘤抗原的结合，还是与任一抗原结合足以触发细胞毒性？这种设计选择，对疗效和毒性的控制都有重要意义。

而在大药企更关注的自免领域，双抗尚属新鲜事物，更不要提三抗了。

核心在于，相比肿瘤药物，自免药物对依从性、安全性等要求更严苛。

Ozoralizumab是已上市的双抗中唯一一款自免药物，用于类风湿性关节炎的治疗。其相对分子量仅为38 kDa，避免了大结构免疫复合物的形成，降低了免疫原性。但在最新的3期临床中，还是有40%的患者出现了ADA，影响了治疗效果。

强生、艾伯维、安进等药企的TCE此前都遭遇过ADA免疫原性过高的问题，大多数管线已经终止研发。基于免疫原性的限制，强生目前管线中的相关自免疗法，以联用为主。

事实上，在TCE为代表的双抗在肿瘤药物开发过程，ADA的控制一度也成为挑战。扩展到自免领域，ADA免疫原性的问题在慢性病管理中更突出，在靶点组合和药物结构设计方面，需要更为关注。

三抗在此基础上推进，挑战无疑更大。

/ 03 /大力能否出奇迹

当然，尽管三抗开发更为早期，风险与周期更高，但市场的热情追捧也不难理解。

一方面，双抗太火了，这为药企布局三抗提供了信心支撑。毕竟，此前市场也曾质疑双抗“比单抗好不了多少”，但近年来Blincyto、Vabysmo等双抗产品在血液瘤、眼科等领域的大爆发，证明可通过协同效应实现疗效突破、商业化成功。

而HER2/HER3双抗则由于安全性饱受质疑，但Bizengri和Zenocutuzumab的成功，让市场看到叠靶点也是有回报的。

另一方面，三抗技术处于早期，存在诸多不确定是事实，但是，资本和药企的大量涌入，必然会加速多抗的研发进程。

在交易模式上，大药企的已不局限于单一药物，而是延伸到整个技术平台。默沙东从Harpoon获得了包括在肿瘤微环境中特异性激活的ProTriTAC和TriTAC-XR三抗平台，借助这些平台加速了三抗的研发。

同年5月默沙东对EyeBio进行并购，8月就迎来了管线产品EYE103的2/3期临床试验结果，接受该疗法的糖尿病性黄斑水肿患者视力得到改善，这一快速进展充分验证了整合优质平台对研发效率的提升作用。

更为重要的是，在资本与大药企的推动下，三抗研发过程中问题的暴露，可能会加速系统性解决方案的诞生。

药物研发本就是一个不断发现问题、解决问题的过程，成功往往建立在无数次失败的基础之上。

三抗研发同样如此。每一次失败都能为研究者提供宝贵的经验，以及优化迭代的“原始数据”；而资本的持续投入、大药企的重视，也为研究试错提供了底气，从而推动整个领域的进步。

泡沫对投资者意味着风险，但对行业来说并非全是坏事。因为创新不能被计划、不能被安排，需要大量试错，而泡沫能为其提供充足的养料。

总而言之，三抗需要质疑，但同样要期待。毕竟，解决未满足临床需求的钥匙，往往藏在最复杂的迷宫中，需要一次又一次的碰壁与重来。

本文来自微信公众号 “氨基观察”（ID：anjiguancha），作者：氨基君，36氪经授权发布。

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